慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种对人类健康造成威胁的慢性呼吸系统疾病，其发病率、致残率、致死率均高，已成为全球性的公共卫生问题之一。大气污染和气象因素是影响人群健康的主要环境因素，尤其是大气中的颗粒物和温度、湿度等气象因素与COPD的发病率、住院率、病死率之间存在关联性。本文针对大气颗粒物及温度、湿度对COPD的影响及其作用机制进行综述，旨在为治理大气污染、应对气候变化，以及制定COPD人群防治策略提供新理论依据。
COPD是一种常见的、可防治的，以持续的呼吸道症状和不可逆气流受限为主要临床表现的慢性呼吸系统疾病，常因接触有害颗粒物或气体而导致气道和肺功能异常［1］。2018年一项中国肺健康横断面研究表明，我国现有约1亿人患COPD，60岁及以上人群占27%［2］。2022年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD）指出，COPD是当今世界三大死因之一，90%的死亡发生在中低等收入国家，成为今后慢性病的主要经济负担，也是“健康中国2030”行动计划的重点防控对象［3］。COPD急性加重是以COPD患者咳嗽、咳痰和呼吸困难等呼吸道症状加重为主要表现，患者的生活质量和生命质量受到显著影响。COPD患者每年可发生0.5～3.5次急性加重，是COPD患者的首位死亡因素［1］。根据全球疾病负担调查，COPD急性加重的医疗负担占COPD总体负担的最重要部分［4］。COPD高发病率、高致残率以及高致死率的特点，已成为当今社会、家庭的沉重负担，也是卫生保健资源的主要负担，被认为是一项具有全球公共卫生的挑战。
COPD的发病原因及机制至今仍不清楚，除了吸烟、高龄、合并症等危险因素之外，大气污染物中的可吸入颗粒物以及温度、湿度等气象因素也是COPD的重要诱发因素［5］。前期研究提示，环境因素的交互作用与COPD的发病率、住院率以及病死率存在一定规律性，但研究结论尚不完全一致。为了更好地了解这一领域的研究进展，本文对近年来国内外有关大气颗粒物、温度和湿度与COPD的研究成果进行综述，进一步阐明环境因素对COPD影响的规律性，以便为该疾病的早期干预提供一定的理论依据。
大气污染是一个重大的全球公共健康威胁。目前研究最充分、监测范围最广的大气污染物是颗粒物，2015年研究表明约27.1%的COPD患者死亡由颗粒物造成。颗粒物中含有大量有毒有害物质如重金属、有机污染物、致癌物、致突变物等，这些物质对人体呼吸道和肺组织产生一定的刺激作用，长期暴露在该环境下容易导致机体免疫系统功能下降，增加COPD患病风险［6］。根据颗粒物粒径大小，大气颗粒物被分为可吸入颗粒物（inhalable darticles，PM10）、细颗粒物（fine particulate matter，PM2.5）以及超细颗粒物（ultrafine particles，UFPs）。目前，关于颗粒物对COPD影响的流行病学研究主要分为急性健康效应和慢性健康效应两种类型，多采用疾病或死亡资料，基于时间序列分析、病例交叉分析和队列研究等研究方法评估其暴露-反应关系。
PM10表示空气动力学直径小于10 μm的颗粒物。当前流行病学研究观察到PM10与COPD患者的肺功能指标降低显著相关。Elbarbary等［7］通过横断面研究探讨空气污染暴露对老年人的肺功能和COPD患病率的影响，发现PM10暴露水平增加与第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）和FEV1/FVC降低有关，且PM10暴露程度越高，肺功能越差，这些关联在COPD患者中更为显著。韩国一项队列研究显示，PM10暴露与老年人肺功能和COPD的影像学表型（肺气肿和气道壁增厚）相关，具有吸烟史的人更容易受到PM10的影响［8］。不过近年研究表明，PM10对COPD患者入院风险的影响存在一定滞后性，并且不同地区的滞后期和效应强度存在一定差异。在暴露当天，PM10暴露水平每增加10 μg/m3，COPD住院率增加0.52%［9］。另一项研究也观察到同样的趋势，滞后3 d COPD住院率增加2.10%［10］。上述研究虽然存在差异，但是结果均是增加COPD住院率，其存在差异的原因可能是由于大气颗粒物浓度存在明显的地区异质性，另外与该地气候类型、人群易感性程度及居民自身防护意识不同相关。
PM2.5表示空气动力学直径小于2.5 μm的颗粒物。众所周知，PM2.5作为空气污染的主要指标，不仅能直接损伤肺组织细胞，还能通过诱导呼吸道产生各种炎症因子，参与COPD整个发病过程。一项meta分析提示，PM2.5短期暴露可使COPD患者入院率提高3.1%，病死率提高2.5%［11］。而长期暴露于高浓度大气颗粒物，呼吸系统疾病死亡风险比短期暴露更高。一项基于中国男性开展的队列研究显示，PM2.5浓度与呼吸系统疾病病死率存在非线，COPD的死亡风险随之增加12%［12］。值得注意的是，PM2.5对呼吸系统的影响不是一种或几种组分单独作用的结果，而是多组分的联合效应所导致。PM2.5组分尤其是硝酸盐、有机物长期暴露可能会对肺功能造成更大的影响，提示PM2.5及其组分暴露对肺部健康影响不容忽视［13］。迄今为止全球范围内鲜有研究评估PM2.5组分对肺功能的长期影响。在后续的研究中，若能探讨PM2.5诱发呼吸道疾病加剧的主导组分及其具体的作用机制，对呼吸系统疾病的防控治疗具有重要意义。
先前毒理学证据证实，大气颗粒物对人体的健康效应具有随粒径减小而增大的趋势［14］。UFPs是近年逐渐被关注的一种空气动力学直径小于0.1 μm的颗粒物，是大气颗粒物的关键毒性组分，数量通常占总悬浮颗粒物的80%～90%，由于粒径小、比表面积大的特点,更易吸附空气中有毒有害物质，沉积于下呼吸道，并扩散到全身多个组织和器官，对机体健康产生更加直接的损伤［15］。流行病学研究显示,UFPs暴露与COPD发病率增加有关。UFPs暴露与COPD患者肺功能存在负相关,UFPs对血清超敏C反应蛋白较高的COPD患者肺功能降低效应更显著［16］。Sinharay等［17］研究称COPD患者在日常散步过程中吸入UFPs会导致FVC、FEV1降低及呼吸道症状加重。Park等［18］也得出了UFPs暴露与COPD患者FVC、FEV1呈负相关的证据。但相比于PM2.5和PM10，UFPs所受到的关注相对较少，其对机体健康效应的相关证据及内在的生物学机制尚不明确。我国是全球大气颗粒物污染较为严重的国家之一，同时面临着不断加重的呼吸系统疾病负担，积极探明UFPs对人群肺部健康的影响，在现阶段尤为重要。
全球气候变化是当前全球性的热点问题之一，它对人类的健康与安全产生巨大的影响。在《气候变化2022：影响、适应和脆弱性》报告中提示，人类健康与气候变化之间存在密切联系，未来几十年全球都将面临气候变化加剧的问题，极端天气将变得更加频繁，给人类健康带来更大挑战，对社会经济的影响也会逐步增大［19］。气象因素不仅会对人群健康产生直接的影响，还会对人类健康产生间接效应。其中，环境温度和湿度等气象因素可能会诱发COPD的发生、发展。
低温环境对COPD的急性发病、住院和死亡率存在严重的影响。COPD急性加重多发生于冬春季节，而这段时间恰巧为一年中温度较低的时段，气温骤降会引起COPD急性加重发病率显著升高。这与气道中性粒细胞、巨噬细胞增多有关，易引起呼吸道炎症反应，加重COPD患者气道分泌物而堵塞小气道，加重COPD病情［20］。Lei等［21］基于时间序列分析方法评估272个城市中的寒潮天气与死亡的风险，发现寒潮对人群病死率的影响在10～15 d达到最强，且其滞后效应持续至28 d。COPD患者住院期间的高病死率与低温天气显著相关，患者在低温环境下死亡风险会增加19%［22］。温度骤降还会增加COPD急性加重住院的风险，病死率也显著升高，二者的暴露-反应关系呈非线］。另一项研究同样证实了低温会加剧COPD的急性发病风险，且对于年龄≥65岁的老年患者影响比年轻人高［24］。在同等的基础疾病条件下，在海南省过冬的候鸟COPD患者的病情明显减轻，肺功能也在一定程度上有所改善，生活质量明显好于北方地区的患者，这与海南适宜的气温及所处的地理位置有直接关系［25］。
由于城市化进程加快，极端高温天气频发，热暴露成为日益凸显的健康风险。研究表明，热浪、高温天气对人类健康也存在一系列重要影响，尤其是对机体呼吸系统的影响。巴西一项全国性的病例交叉研究观察到高温与COPD的发病率呈正相关，特别是在炎热季节的后期更为明显［26］。热浪可导致居民死亡率增加7%，其中心血管疾病、冠状动脉粥样硬化性心脏病和COPD等疾病的死亡风险均显著增加。高温热浪期间，随着机体水分流失，会导致水电解质紊乱，血管扩张和血液循环加速，增加心肺系统的负担［27］。值得注意的是，高温对不同群体产生的健康效应也存在差异，老年人以及长期户外工作者等罹患相关疾病的概率要高于其他群体。65～74岁的老年COPD患者住院风险较高，环境热暴露与COPD住院之间存在关联，个体和环境特征可影响热暴露导致COPD住院的人群脆弱性［28］。由于不同地区升温幅度，医疗卫生服务、社会经济状况以及空调使用情况存在差异性，高温对机体所产生的健康风险也将呈地区性差异。
近年来，部分学者根据气候变化对气象因素和人群健康的影响进行了预测：当气温升高1.5 ℃，未来我国的热相关死亡率将从1986至2005年的32.1人/100万增至48.8人/100万～67.1人/100万。当气温升高2 ℃，热相关死亡率将进一步增加到59.2人/100万～81.3人/100万，其中还会受到人群适应性、人口老龄化、基线疾病测量指标等混杂因素的影响［29］。气候变化将继续增加人类健康风险，通过采取适应措施降低脆弱性是人类应对气候变化风险最有效的方法之一。应对气候变化，减缓和适应必须并重。一方面，应努力减少排放到大气中的温室气体，实现“双碳”目标。另一方面，建立全球气候变化早期预警和防御系统，是减少日益增加的气候风险威胁和灾害影响的有效手段和积极行动，也是应对全球气候变化一个具有高度共识的重大倡议和计划。
环境温度和湿度是重要的交互变量，湿度会影响温度对COPD患者的作用。研究显示，当空气中的湿度高于70%时，气温对诱发COPD急性加重的风险会急剧上升。与60%～70%的湿度相比，湿度处于70%～80%和＞80%时的低温风险分别高出2.5倍和7.1倍，且室内相对湿度对COPD患者的影响大于室外［30］。另一项研究同样证实，温度和湿度之间存在一定关联性。在低温高湿（气温≤11 ℃，相对湿度＞50%）、低温干燥（气温≤11 ℃，相对湿度≤50%）环境下均可增加COPD患者门诊就诊的风险［31］。温度、湿度对COPD的发病及发展有一定的影响，一方面是由于低温、潮湿环境下，容易导致呼吸道病毒的传染，引起肺内的氧化应激和炎症反应，从而促进COPD的急性发病［32］。湿度增加时会加剧COPD病情的恶化，其作用机制包括：（1）减少空气中的氧气浓度；（2）增加空气密度，抑制呼吸气流，导致呼吸困难；（3）增加空气中的过敏原，如螨虫过敏原和线］。此外，也有相关研究认为湿度与COPD急性加重入院率无显著相关［34］。这一结论与试验设计的不一致以及样本量的大小均有关，今后研究还需要更多大样本、合理的设计和分层的研究来解释它们之间的确切联系。
当前，气候变化与大气污染物间的交互作用对呼吸系统疾病的影响受到越来越多学者的关注。一项报告显示，高温和大气污染之间的协同效应可能与较高的死亡风险有关，且在高温环境下，污染物对≥65岁老年人群的影响要强于在低温环境。在生物学的层面上，人的生理过程，尤其是体温调节能力，会随着年龄的增长而减弱，故老年人群更易受到污染物和温度变化的影响［35］。大气污染物与气候条件对欧洲地区呼吸系统健康存在独立、协同的作用，如热浪、高温天气、沙尘暴等均会与大气污染物存在潜在的交互作用。大气颗粒物与极端高温共同暴露对人群死亡率的健康效应要显著高于大气污染或极端温度单一暴露所造成的死亡风险，提示在当前气候变化背景下，应加强干预和制定适应性政策，提高对高温与大气污染的联合作用对人群健康影响的关注度［36］。气候介导的大气污染对COPD患者的FEV1、血氧饱和度降低以及肺气肿的加重有一定影响，有合并症的患者可能更容易受到大气颗粒物和气候环境变化的不利影响［37］。不仅如此，气象因素如温度、湿度等往往会影响污染物的排放、转移以及扩散，使得污染物的组成成分发生变化，还会导致空气中花粉排放和致敏性增加，进而诱发机体呼吸系统问题［38］。此外，我国多数地区属于热带气旋高发区，在热带气旋出现的过程中，大气压会受到显著影响，降雨量也会随之增加，使得居住环境内湿度增加，更适宜霉菌及真菌孢子等的生长繁殖，空气中污染物浓度也相应增大，除了会直接造成人员伤亡和经济损失外，还会间接增加呼吸道疾病中的慢性肺病的发生［39］。在现实生活中，大气污染物的动态变化和气候变化总是同时并存的，既要关注单一污染物或气象因素对个体的影响又要关注二者的交互效应对人体健康的影响。
大气颗粒物与气象因素在短期或长期暴露对人体健康的影响差异较大。当前研究表明，上述两个环境决定因素对COPD急性发病机制的研究主要为氧化应激、炎症反应及免疫失衡等，每一种机制对COPD的发生和发展都存在不同的影响。
炎症反应是COPD患者气道和肺实质重塑的重要驱动因素，由有害颗粒或气体诱发，累及小气道和肺实质，进而导致慢性支气管炎和气道阻塞，形成不完全可逆的气流受限。由于颗粒物粒径较小，容易进入下呼吸道，沉积于肺部深处，引起IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α等多种炎症因子的水平增高，加剧炎症反应程度和时间，诱发COPD呼吸系统进行性损害［40］。PM2.5也可显著下调miR-149-5p，激活有丝分裂原活化蛋白激酶和核因子κB信号通路，在COPD小鼠和人类支气管上皮细胞中产生炎症反应［41］。颗粒物还可通过激活IRE1-XBP1和ATF6等信号通路诱导炎症反应，促进内质网应激和自噬反应发生，而内质网应激和自噬在呼吸系统疾病中同样发挥重要作用。自噬可参与调节COPD与颗粒物相关的发病机制，导致肺换气能力受损以及氧饱和度降低［42］。气温对呼吸道也存在明显的急性影响。温度的急剧变化会直接降低呼吸道的抵抗力，或是通过影响空气中的污染物浓度、呼吸道的细菌及病毒的生长繁殖等途径，增强呼吸道的炎症反应。在低温环境下，冷刺激会使气道呈高度敏感状态，当受到PM2.5刺激时，会引起气道中性粒细胞和巨噬细胞增加，呼吸道炎症水平升高，进而加重COPD患者的气道阻塞，提示低温对PM2.5引起的气道上皮炎症有促进作用［43］。
氧化应激是指机体由于受到内源性和（或）外源性刺激，产生过量的活性氧物质，导致机体内氧化/抗氧化平衡失调，从而对靶器官造成损伤。活性氧是引起组织中氧化应激损伤的重要物质。它可以上调炎症蛋白基因的表达，并诱发肺组织中的炎症反应和损伤［44］。研究显示，PM2.5的暴露会引起机体内的活性氧含量升高，使机体的氧化应激反应增强，导致DNA、脂质、蛋白质等的损害，进而加重COPD的病情［45］。PM2.5可诱导肺组织中核因子相关因子2高表达并加重COPD患者的氧化应激［46］。在毒理学研究中观察到PM2.5暴露的不良结局因其化学成分不同而有所差异。PM2.5中含有的铁、铬、铅等金属成分会引起肺部铁平衡的破坏，继而产生氧化应激，这是PM2.5暴露对心血管产生不良影响的关键机制之一，从而对健康构成威胁［47］。PM2.5中的多环芳烃组分也会引起COPD患者全身氧化应激反应加剧，并且颗粒物对于疾病程度较轻的患者氧化应激效应更显著［48］。
免疫系统在COPD的发生、发展中发挥关键作用。PM2.5暴露可以导致机体内免疫平衡被打破，进而加重COPD炎症反应［49］。目前关于COPD患者免疫失衡研究多以辅助性T细胞1/辅助性T细胞2、辅助性T细胞17/调节性T细胞平衡两方面为主。调节性T细胞能抑制COPD的免疫应答，显著降低COPD的抗炎能力，引起辅助性T细胞1/辅助性T细胞2失衡以及辅助性T细胞17的过度表达，导致COPD慢性炎症的持续和扩展，加快气道重塑及肺功能降低［50］。另外，PM2.5在COPD的发病机制中也可能通过激活Notch信号通路来调控T淋巴细胞的分化，引起机体免疫失调，从而导致COPD的病情恶化［49］。值得注意的是，当气道受到强冷空气的刺激，可引起局部血管收缩，导致局部血供和免疫功能受到抑制。肺部血流量的减少，会对巨噬细胞、肥大细胞等免疫细胞在肺内的聚集和迁移产生影响，从而抑制免疫系统对PM的清除，促进炎症介质的释放，导致呼吸道炎症反应加剧［51］。
大气污染物及气象因素与COPD的关系逐渐被认识和证实，研究表明大气颗粒物和温度、湿度等气象因素与COPD的发生、发展密切相关，具体机制主要为诱发氧化应激、炎症反应以及免疫失衡等。但当前与之相关的循证医学证据数量较少，证据水平较低，未能全面、系统地明确其对COPD的影响及其作用机制，且气象因素对COPD的作用机制研究相对较少，评估大气颗粒物与不同气象因素间的交互作用对疾病的影响更为罕见，不利于开展COPD防治工作，仍有很多未知的科学问题应密切关注和不断深入研究。
先前研究主要通过时间序列、病例交叉、队列研究等统计学方法将不同地区医疗数据与环境监测数据进行整合与分析，研究不同水平、不同浓度的环境暴露对COPD的影响，研究结果对促进环境保护及公民健康均起到了重要推动作用。但仍具有以下局限性：（1）当前多数研究属于生态学研究，不能从社会经济、个体生理学和行为等角度探讨可能的发病机制，可能存在一定的暴露偏移；（2）大多数研究侧重于单一地区范围的横断面研究和时间序列分析，结果的外推受到一定限制，缺乏全国性的多中心联合研究；（3）COPD的发生与发展并非仅与单一的环境因子有关，大气污染物与气象因素之间的协同或拮抗作用对COPD发生、发展的影响及其作用机制研究较为匮乏。
今后研究可基于时间序列设计、病例交叉设计或分层分析方法，开展更多关于大气颗粒物与气象因素对呼吸系统疾病可能存在的交互作用研究，并进一步探索交互作用的类型及其交互作用强度。同时，不同成分和来源的大气污染物对呼吸系统的影响也是值得探讨的话题。随着老龄化问题的进一步加剧，环境变化给老年人群带来的疾病负担将迅速增加。鉴于他们对环境相关风险的脆弱性，以及他们对医疗系统的依赖性，有必要更好地保护易感人群免受环境变化带来的健康风险。因此，卫生健康局应把环境监测部门监测数据纳入制定健康指导当中，建立联防联控治理机制，加强大气污染物排放控制，提倡绿色出行。建议气象部门提前预警气候变化，加强统筹协调，强化应急准备，高效、科学地应对极端天气。此外，公众应充分发挥主观能动性，增强防护意识，积极避开或抵御恶劣天气对机体的不良影响，减少由环境因素导致的COPD等不良事件的发生。
作者：吴欣欣1 彭继超1 刘笑然2 1海南医学院公共卫生与全健康国际学院，海口 571199；2海南医学院急诊创伤学院，海口 571199
引用本文：吴欣欣,彭继超,刘笑然.大气颗粒物与温度、湿度及其交互作用对慢性阻塞性肺疾病的影响[J].国际呼吸杂志3-00220.
基金项目：国家自然科学基金（81960351）；海南省高层次人才基金项目（822RC835）；海南省教育厅研究生创新项目（Hys 2020-345）
